Кетогенная диета опосредует генетическое влияние
Существует ли генетический компонент биполярного расстройства?
В биполярном расстройстве определенно есть генетический компонент. Наследственность оценивается в пределах 60–85%. Некоторые из генов были идентифицированы как важные мишени для фармакологического вмешательства. Кетоны являются активными посредниками в некоторых из этих генных путей, либо в экспрессии, либо в экспрессии ниже по течению. Кетогенные диеты в настоящее время исследуются в качестве лечения биполярного расстройства.
Введение
Обычно, когда я пишу о психических заболеваниях и использовании кетогенной диеты в качестве лечения, я сосредотачиваюсь на аспектах гипометаболизма глюкозы, дисбаланса нейротрансмиттеров, воспалений и окислительного стресса. Но, проводя исследование для публикации в блоге о биполярном расстройстве, я был взволнован тем, что так много исследований проводится в отношении генетических механизмов. Когда я прочитал некоторые из идентифицированных генов, я узнал, что многие из них или пути, на которые они влияют, находятся под влиянием кетонов.
My генетический биохимия - это не то, что я бы назвал твердой. Но я решил, что поскольку биполярное расстройство и последующие расстройства настроения имеют высокую наследуемость, может быть полезно поговорить об этом.
На основании близнецовых и семейных исследований наследуемость ББ оценивается в 60–85%.
Маллинз, Н. и др., (2021). Полногеномное ассоциативное исследование более 40,000 XNUMX случаев биполярного расстройства дает новое представление о лежащей в его основе биологии.
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Зачем мне говорить о генетическом влиянии на биполярное расстройство?
Потому что иногда, когда нам говорят, что наше психическое заболевание является генетическим, мы чувствуем себя бессильными изменить симптомы. И если я смогу убедить вас, что есть что-то, что вы можете сделать, чтобы уменьшить экспрессию некоторых генов, которые, как было установлено, тесно связаны с биполярным расстройством, это может дать вам некоторую надежду, что вы почувствуете себя лучше.
Я знаю, что если у вас есть биполярное расстройство и вы читаете этот пост в блоге, вы можете быть одним из двух третей страдающих ПРЛ, которые, несмотря на лечение, все еще страдают от продромальных симптомов и даже от эпизодической депрессии. Итак, поскольку я хочу, чтобы вы знали все способы улучшить самочувствие, я поделюсь с вами тем, что узнал.
Как вы читаете ниже, имейте в виду, что биполярный мозг борется с более высокими уровнями воспаления и окислительного стресса, энергии мозга (гипометаболизм глюкозы) и дисбалансом нейротрансмиттеров. Это поможет вам понять, как кетогенная диета и ее влияние на передачу сигналов генов и полезные последующие эффекты могут обеспечить эффективный вариант лечения.
Гены, кетоны и биполярное расстройство
Интересно отметить, что гены, ассоциированные с ПРЛ, постоянно обнаруживаются и идентифицируются. На четыре из наиболее многообещающих мишеней для разработки новых лекарств от ПРЛ влияет β-гидроксибутират или другие кетоновые тела. И так уж получилось, что кетоны вырабатываются как часть кетогенной диеты. Поиск литературы показал, что эффекты были либо прямыми, либо нижестоящими, влияющими на родственный механизм, наблюдаемый при патологии биполярного расстройства. К ним относятся GRIN2A, CACNA1C, SCN2A и HDAC5.
гистондеацетилаза 5
β-Гидроксибутират, кетоновое тело, снижает цитотоксический эффект цисплатина посредством активации HDAC5. Показано, что ингибирование HDAC5 оказывает нейропротекторное действие за счет ингибирования путей апоптоза. Почему кетоны не помогают в лечении генетических вариаций HDAC5, вызывая нейропротекторные эффекты? Действительно ли нам нужны новые лекарства, чтобы влиять на мутации HDAC5 для лечения биполярного расстройства?
Могут ли мутации HDAC5 и нейропротекторное действие кетонов на этот путь быть одним из механизмов, благодаря которым кетогенная диета лечит биполярное расстройство? Я думаю, что это может быть. И я надеюсь, что все эти вопросы будут обсуждаться и на них будут даны ответы в исследовательской литературе в течение следующего десятилетия.
ГРИН2А
Давайте теперь обсудим ген GRIN2A. Этот ген производит белок GRIN2A. Этот белок является компонентом рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (ионных каналов). Рецепторы NMDA частично контролируются глутаматом и посылают возбуждающие сигналы в мозг. Рецепторы NMDA вовлечены в синаптическую пластичность (обучение и память) и играют роль в глубоком сне. Я включаю сюда влияние кетонов на путь NMDA, главным образом потому, что рецепторы регулируются глутаматом.
Но я мог бы так же легко поместить это в раздел о воспалении или окислительном стрессе этого поста. Потому что высокий уровень глутамата часто возникает из-за нейровоспаления, влияющего на выработку и баланс нейротрансмиттеров. Просто знайте, что дисбаланс в нейротрансмиттерных системах (например, повышенный уровень глутамата и активность рецептора NMDA; повышенная эксайтотоксичность NMDA) связан с биполярным расстройством. Кетоны напрямую опосредуют воспаление и влияют на выработку глутамата, так что воспаление подавляется, а глутамат вырабатывается в нужных количествах и соотношениях.
SCN2A
SCN2A — это ген, который предоставляет инструкции для создания белка натриевого канала, называемого NaV1.2. Этот белок позволяет нейронам общаться с помощью электрических сигналов, называемых потенциалами действия. Кетогенные диеты уже давно используются для лечения эпилепсии и используются специально для лечения людей со специфическими генетическими мутациями в SCN2A. Я не считаю необоснованным предположение, что кетогенные диеты могут помочь в лечении генетических вариаций в гене SCN2A, которые мы наблюдаем в биполярных популяциях.
CACNA1C
Также установлено, что CACNA1C тесно связан с биполярным расстройством. Он также влияет на потенциалзависимые кальциевые каналы, которые важны для мембранной функции нейрона. Вам нужны здоровые мембраны нейронов для достижения важных целей, таких как хранение питательных веществ, производство нейротрансмиттеров и связь между клетками.
CACNA1C играет важную роль в функции кальциевого канала субъединицы альфа1. И хотя мой нынешний уровень генетической биохимии не позволяет мне точно проследить этот путь, я знаю, что что-то, называемое пароксизмальными деполяризационными сдвигами (ПДС), считается вовлеченным в эпилептические припадки. Кетогенные диеты, по-видимому, стабилизируют сдвиги деполяризации в популяциях с эпилепсией, и считается, что это один из механизмов, с помощью которых кетогенные диеты работают в этой популяции. И под работой я имею в виду буквальное уменьшение, а иногда и прекращение припадков.
Улучшение реполяризации и стабилизации мембран также может происходить косвенно за счет увеличения клеточной энергии и обхода дисфункционального метаболизма головного мозга. Кетоны обеспечивают этот улучшенный источник энергии, и поэтому, хотя кетоны могут не влиять напрямую на экспрессию пути CACNA1C, они могут обеспечить средство от влияния фрагмента CACNA1C, влияющего на биполярные симптомы.
Судорожные расстройства лечат с помощью кетогенной диеты с 1920-х годов, и на данный момент эти эффекты хорошо задокументированы и неопровержимы. Влияние кетонов на кальциевые каналы и реполяризацию нейронных мембран хорошо описано в литературе по эпилепсии.
Но я считаю, что кетогенные диеты лечат дисфункцию кальциевых каналов и улучшают здоровье и функционирование мембран нейронов. Так почему бы не помочь людям с биполярным расстройством? Не может ли это быть еще одним механизмом, с помощью которого кетогенная диета может помочь уменьшить симптомы биполярного расстройства?
Заключение
Это примеры генов, идентифицированных как влияющие на болезненный процесс биполярного расстройства, которые потенциально регулируются действием кетонов непосредственно или ниже по течению в производимых биологически активных продуктах и в том, как они используются. Таким образом, хотя биполярное расстройство имеет значительный генетический компонент, существуют также способы влиять на эти гены и то, как они экспрессируются, изменяя то, как они экспрессируются дальше по важным путям.
Для меня важно, чтобы вы знали все способы чувствовать себя лучше, и чтобы вы понимали, что только потому, что что-то является генетическим, это не означает, что вы не можете включать и выключать некоторые из этих генов своим образом жизни или другими факторами. И это не означает, что ваши гены могут диктовать вашу судьбу, когда речь идет о хронических заболеваниях — даже хронических психических заболеваниях, таких как биполярное расстройство.
Биполярное расстройство (БР) — тяжелое психическое расстройство, характеризующееся повторяющимися конфликтными маниакальными и депрессивными состояниями. Помимо генетических факторов, сложные взаимодействия генов и окружающей среды, которые изменяют эпигенетический статус в головном мозге, вносят свой вклад в этиологию и патофизиологию БАР.
(выделено мной) Сугавара, Х., Бундо, М., Касахара, Т. и другие(2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Если вам понравился этот пост в блоге о генетических компонентах биполярного расстройства, вы, вероятно, найдете мой пост в блоге о кетогенных диетах при биполярном расстройстве полезным.
Нравится то, что вы читаете в блоге? Хотите узнать о предстоящих вебинарах, курсах и даже предложениях по поддержке и работе со мной для достижения ваших целей в области здоровья? Подписаться!
Вы также можете найти следующие сообщения в блоге полезными в вашем пути к исцелению:
Как всегда, этот пост в блоге не является медицинским советом.
Рекомендации
Берел, Э., Грико, С.Ф., и Джоуп, Р.С. (2015). Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): регуляция, действия и заболевания. Фармакология и терапия, 0, 114. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.016
Бхат, С., Дао, Д.Т., Терриллион, К.Э., Арад, М., Смит, Р.Дж., Солдатов, Н.М., и Гулд, Т.Д. (2012). CACNA1C (Cav1.2) в патофизиологии психических заболеваний. Прогресс в нейробиологии, 99(1), 1-14. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.06.001
Чен С., Сюй Д., Фань Л., Фанг З., Ван С. и Ли М. (2022). Роли рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) при эпилепсии. Границы в молекулярной неврологии, 14, 797253. https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.797253
Коэн, П., и Гедерт, М. (2004). Ингибиторы GSK3: разработка и терапевтический потенциал. Обзоры природы. Открытие наркотиков, 3, 479-487. https://doi.org/10.1038/nrd1415
Конде, С., Перес, Д.И., Мартинес, А., Перес, К., и Морено, Ф.Дж. (2003). Тиенил- и фенил-альфа-галогенметилкетоны: новые ингибиторы киназы гликогенсинтазы (GSK-3beta) из библиотеки поиска соединений. Журнал медицинской химии, 46(22), 4631-4633. https://doi.org/10.1021/jm034108b
Эрро, Р., Бхатиа, К.П., Эспай, А.Дж., и Стриано, П. (2017). Эпилептический и неэпилептический спектр пароксизмальных дискинезий: каналопатии, синаптопатии и транспортопатии. Двигательные расстройства, 32(3), 310-318. https://doi.org/10.1002/mds.26901
Гасеми, М., и Шахтер, С.К. (2011). Комплекс рецепторов NMDA как терапевтическая мишень при эпилепсии: обзор. Эпилепсия и поведение, 22(4), 617-640. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2011.07.024
Ген GRIN2A: MedlinePlus Genetics. (й). Получено 29 января 2022 г. с сайта https://medlineplus.gov/genetics/gene/grin2a/
Хаггарти, С.Дж., Кармачарья, Р., и Перлис, Р.Х. (2021). Успехи в прецизионной медицине биполярного расстройства: механизмы и молекулы. Молекулярная психиатрия, 26(1), 168-185. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0831-4
Хенсли, К., и Курсула, П. (2016). Белок-2 медиатора ответа на коллапсин (CRMP2) является вероятным этиологическим фактором и потенциальной терапевтической мишенью при болезни Альцгеймера: сравнение и контраст с белком тау, ассоциированным с микротрубочками. Журнал болезни Альцгеймера, 53(1), 1-14. https://doi.org/10.3233/JAD-160076
Джоуп, Р.С., Юскайтис, С.Дж., и Берел, Э. (2007). Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): воспаление, заболевания и терапия. Нейрохимическая Исследования, 32(4–5), 577. https://doi.org/10.1007/s11064-006-9128-5
Книсачек, Х., и Бауэр, К. (1986). Специфическое ингибирование постпролинового расщепляющего фермента бензилоксикарбонил-Gly-Pro-диазометилкетоном. Биохимические и биофизические исследования, 134(2), 888-894. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(86)80503-4
Ко, А., Юнг, Д.Э., Ким, С.Х., Канг, Х.-К., Ли, Дж.С., Ли, С.Т., Чой, младший, и Ким, HD (2018). Эффективность кетогенной диеты для специфической генетической мутации при развивающейся и эпилептической энцефалопатии. Границы в неврологии, 9. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00530
Кубиста, Х., Бём, С., и Хотка, М. (2019). Сдвиг пароксизмальной деполяризации: переосмысление его роли в эпилепсии, эпилептогенезе и не только. Международный журнал молекулярных наук, 20(3), 577. https://doi.org/10.3390/ijms20030577
Летт, ТАП, Зай, К.С., Тивари, А.К., Шейх, С.А., Лиходи, О., Кеннеди, Дж.Л., и Мюллер, Д.Дж. (2011). Варианты генов ANK3, CACNA1C и ZNF804A при биполярных расстройствах и субфенотипе психоза. Всемирный журнал биологической психиатрии, 12(5), 392-397. https://doi.org/10.3109/15622975.2011.564655
Лунд, Т.М., Плауг, К.Б., Иверсен, А., Дженсен, А.А., и Янсен-Олесен, И. (2015). Метаболическое влияние β-гидроксибутирата на нейротрансмиссию: снижение гликолиза опосредует изменения реакции кальция и чувствительности рецепторов КАТФ-каналов. Журнал нейрохимии, 132(5), 520-531. https://doi.org/10.1111/jnc.12975
Маркс В., МакГиннесс А.Дж., Рокс Т., Руусунен А., Клеминсон Дж., Уокер А.Дж., Гомес-да-Коста С., Лейн М., Санчес М., Диас А.П. , Ценг П.-Т., Лин П.-Ю., Берк М., Кларк Г., О'Нил А., Джека Ф., Стаббс Б., Карвалью А.Ф., Кеведо, Дж., … Фернандес, Б.С. (2021). Кинурениновый путь при большом депрессивном расстройстве, биполярном расстройстве и шизофрении: метаанализ 101 исследования. Молекулярная психиатрия, 26(8), 4158-4178. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00951-9
Миками Д., Кобаяши М., Увада Дж., Ядзава Т., Камияма К., Нисимори К., Нишикава Ю., Морикава Ю., Ёкои С., Такахаши Н., Касуно, К., Танигучи, Т., и Ивано, М. (2019). β-Гидроксибутират, кетоновое тело, снижает цитотоксический эффект цисплатина посредством активации HDAC5 в эпителиальных клетках коры почек человека. Медико-биологическая промышленность, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
Маллинс, Н., Форстнер, А.Дж., О'Коннелл, К.С., Кумбс, Б., Коулман, JRI, Цяо, З., Алс, Т.Д., Бигдели, Т.Б., Бёрте, С., Бриуа, Дж., Чарни, А.В. , Драндж, ОК, Гандал, М.Дж., Хагенарс, С.П., Икеда, М., Камитаки, Н., Ким, М., Кребс, К., Панагиотаропулу, Г., … Андреассен, О.А. (2021). Полногеномное ассоциативное исследование более 40,000 XNUMX случаев биполярного расстройства дает новое представление о лежащей в его основе биологии. Nature Genetics, 53(6), 817-829. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4
Найгаард М., Демонтис Д., Фолдагер Л., Хедеманд А., Флинт Т.Дж., Соренсен К.М., Андерсен П.С., Нордентофт М., Верге Т., Педерсен С.Б., Хугард Д.М., Мортенсен, П.Б., Морс, О., и Бёрглум, А.Д. (2010). CACNA1C (rs1006737) связан с шизофренией. Молекулярная психиатрия, 15(2), 119-121. https://doi.org/10.1038/mp.2009.69
SCN2A.com. (й). SCN2A.Com. Получено 29 января 2022 г. с сайта https://scn2a.com/scn2a-overview/
Сугавара Х., Бундо М., Касахара Т. и другие Анализ метилирования ДНК специфического типа клеток лобной коры мутанта Полг1 трансгенные мыши с накоплением в нейронах делетированной митохондриальной ДНК. Мол Мозг 15, 9 (2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4
Талер, С., Хорагевич, Т.Дж., Рейдак, Р., Федорович, М., Турски, В.А., Тулидович-Белак, М., Зреннер, Э., Шюттауф, Ф., и Зарновский, Т. (2010). Нейропротекция ацетоацетатом и β-гидроксибутиратом против NMDA-индуцированного повреждения RGC у крыс — возможное участие кинуреновой кислоты. Архив клинической и экспериментальной офтальмологии Грефе = Архив Альбрехта фон Грефеса Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie, 248(12), 1729-1735. https://doi.org/10.1007/s00417-010-1425-7
Многоликость бета-гидроксибутирата (BHB). (2021, 27 сентября). КетоПитание. https://ketonutrition.org/the-many-faces-of-beta-hydroxybutyrate-bhb/
Тянь, X., Чжан, Ю., Чжан, Дж., Лу, Ю., Мэн, X., и Ван, X. (2021). Кетогенная диета у младенцев с ранней эпилептической энцефалопатией и мутацией SCN2A. Йонсей медицинский журнал, 62(4), 370-373. https://doi.org/10.3349/ymj.2021.62.4.370
β-Гидроксибутират модулирует кальциевые каналы N-типа в симпатических нейронах крыс, действуя как агонист рецептора, связанного с G-белком FFA3-PMC. (й). Получено 29 января 2022 г. с сайта https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3850046/
1 комментарий